Una dieta rica en grasas es uno de los factores que más contribuyen al riesgo de cáncer de hígado. Una nueva investigación del MIT arroja luz sobre por qué sucede esto y muestra que las dietas ricas en grasas pueden alterar fundamentalmente las células del hígado de manera que aumentan las probabilidades de que se desarrolle cáncer.
Los investigadores descubrieron que cuando el hígado se expone repetidamente a una dieta rica en grasas, las células maduras del hígado llamadas hepatocitos experimentan un cambio importante. En lugar de permanecer completamente especializadas, estas células pasan a un estado más primitivo, similar a una célula madre. Esta transformación les permite resistir mejor el estrés causado por el exceso de grasa, pero con el tiempo también aumenta su vulnerabilidad a volverse cancerosos.
«Si las células se ven obligadas a lidiar con un factor estresante, como una dieta rica en grasas, una y otra vez, harán cosas que las ayudarán a sobrevivir, pero con el riesgo de una mayor susceptibilidad a la tumorigénesis», dice Alex K. Shalek, director del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES), profesor JW Kieckhefer en el IMES y el Departamento de Química, y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer en el MIT, el Instituto Ragon del MGH. MIT y Harvard, y el Broad Institute del MIT y Harvard.
El equipo también identificó varios factores de transcripción que parecen regular este cambio celular. Estos factores pueden eventualmente servir como objetivos para medicamentos diseñados para reducir el riesgo de formación de tumores en personas especialmente vulnerables.
Shalek; Ömer Yilmaz, profesor asociado de biología del MIT y miembro del Instituto Koch; y Wolfram Goessling, codirector del Programa Harvard-MIT en Ciencias y Tecnología de la Salud, son los autores principales del estudio, que se publicó el 22 de diciembre en Celúla. El estudiante graduado del MIT Constantine Tzouanas, la ex postdoctorada del MIT Jessica Shay y el postdoctorado del general Brigham de Massachusetts Marc Sherman son los coautores del artículo.
Cómo las dietas grasas desencadenan la reversión de las células hepáticas
Las dietas ricas en grasas pueden provocar inflamación y acumulación de grasa en el hígado, lo que lleva a una afección conocida como enfermedad hepática esteatótica. Esta enfermedad también puede surgir de factores estresantes metabólicos a largo plazo, como el consumo excesivo de alcohol, y puede progresar a cirrosis, insuficiencia hepática y, en última instancia, cáncer.
En este estudio, los investigadores se propusieron comprender cómo responden las células del hígado a nivel molecular cuando se exponen a una dieta rica en grasas, centrándose en qué genes se vuelven más o menos activos a medida que continúa el estrés.
Para investigar este proceso, el equipo alimentó a ratones con una dieta rica en grasas y utilizó la secuenciación de ARN unicelular para analizar las células del hígado en etapas clave del desarrollo de la enfermedad. Este enfoque les permitió seguir los cambios en la actividad genética a medida que los animales progresaban desde la inflamación del hígado hasta la cicatrización del tejido y, finalmente, el cáncer.
Desde el principio, los hepatocitos comenzaron a activar genes que ayudan a las células a sobrevivir en condiciones difíciles. Estos incluían genes que reducen la probabilidad de muerte celular programada y promueven el crecimiento celular continuo. Al mismo tiempo, se fueron desactivando gradualmente genes esenciales para la función normal del hígado, incluidos los implicados en el metabolismo y la secreción de proteínas.
«Esto realmente parece una compensación, priorizar lo que es bueno para que la célula individual se mantenga viva en un ambiente estresante, a expensas de lo que debería estar haciendo el tejido colectivo», dice Tzouanas.
Algunos de estos cambios genéticos ocurrieron rápidamente, mientras que otros se desarrollaron más lentamente. La disminución de la producción de enzimas metabólicas, por ejemplo, se desarrolló durante un período más largo. Al final del estudio, casi todos los ratones alimentados con una dieta rica en grasas habían desarrollado cáncer de hígado.
Por qué las células hepáticas inmaduras impulsan el desarrollo del cáncer
Los investigadores descubrieron que cuando las células del hígado existen en un estado menos maduro, tienen más probabilidades de volverse cancerosas si se produce una mutación dañina más adelante.
«Estas células ya han activado los mismos genes que necesitarán para volverse cancerosas. Ya se han alejado de la identidad madura que, de otro modo, reduciría su capacidad de proliferar», dice Tzouanas. «Una vez que una célula detecta la mutación incorrecta, entonces realmente comienza la carrera y ya han obtenido una ventaja en algunas de esas características del cáncer».
El estudio también destacó varios genes que parecen coordinar el regreso a un estado celular inmaduro. Durante el curso de la investigación, un fármaco dirigido a uno de estos genes (receptor de hormona tiroidea) recibió aprobación para tratar una forma grave de enfermedad hepática esteatósica conocida como fibrosis MASH. Además, actualmente se está probando en ensayos clínicos un fármaco que activa otra enzima identificada en el estudio (HMGCS2) para la enfermedad hepática esteatótica.
Otro objetivo prometedor descubierto por la investigación es un factor de transcripción llamado SOX4. Este factor suele estar activo durante el desarrollo fetal y en un número limitado de tejidos adultos (pero no en el hígado), lo que hace que su activación en las células hepáticas sea particularmente notable.
Evidencia de enfermedad hepática humana
Después de identificar estos cambios celulares en ratones, los investigadores examinaron si se producen patrones similares en personas con enfermedad hepática. Analizaron muestras de tejido hepático de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad, incluidos individuos que aún no habían desarrollado cáncer.
Los resultados reflejaron fielmente lo observado en ratones. Con el tiempo, los genes necesarios para la función hepática normal disminuyeron, mientras que los genes relacionados con estados celulares inmaduros aumentaron. Los investigadores también descubrieron que estos patrones de expresión genética podrían usarse para predecir los resultados de supervivencia de los pacientes.
«Los pacientes que tenían una mayor expresión de estos genes que favorecen la supervivencia celular y que se activan con una dieta rica en grasas sobrevivieron menos tiempo después de que se desarrollaron los tumores», dice Tzouanas. «Y si un paciente tiene una menor expresión de genes que respaldan las funciones que normalmente realiza el hígado, también sobrevive menos tiempo».
Si bien los ratones desarrollaron cáncer en aproximadamente un año, los investigadores estiman que el mismo proceso en los humanos probablemente se desarrolle durante un período mucho más largo, potencialmente alrededor de 20 años. El cronograma exacto puede variar dependiendo de la dieta y otros factores de riesgo, incluido el consumo de alcohol y las infecciones virales, que también pueden empujar las células del hígado hacia un estado inmaduro.
¿Se pueden revertir los daños causados por la dieta?
El equipo de investigación ahora planea explorar si los cambios celulares causados por las dietas ricas en grasas se pueden deshacer. Estudios futuros probarán si volver a una dieta más saludable o usar medicamentos para bajar de peso, como los agonistas de GLP-1, puede restaurar el comportamiento normal de las células hepáticas.
También pretenden investigar más a fondo si los factores de transcripción identificados en el estudio podrían servir como objetivos farmacológicos eficaces para evitar que el tejido hepático dañado progrese hasta convertirse en cáncer.
«Ahora tenemos todos estos nuevos objetivos moleculares y una mejor comprensión de lo que subyace a la biología, lo que podría brindarnos nuevos ángulos para mejorar los resultados para los pacientes», dice Shalek.
La investigación fue financiada, en parte, por una beca de la Fundación Fannie y John Hertz, una beca de investigación para graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, los Institutos Nacionales de Salud y la Iniciativa de Células Madre del MIT a través de la Fundación MIT.